研究背景

直接在人身上探究疾病本质、发展过程及测试新疗法，面临巨大的伦理约束和操作风险。因此，构建能够模拟人类疾病关键特征的动物模型，成为现代生物医学研究的基石。其中，大/小鼠因其与人类基因组高度同源、生理系统相似、繁殖周期短且易于基因操作等独特优势，成为应用最广泛的研究载体。这些模型有效弥合了体外细胞实验与人体临床试验之间的鸿沟，为在可控条件下动态、系统地解析疾病发生发展的分子机制，并客观评估诊断策略与治疗手段的安全性和有效性，提供了不可替代的“在体”研究平台，极大地推动了从基础科学发现向临床医学应用的转化。

通过物理、化学、生物或遗传学方法，在实验动物（大/小鼠）身上人为诱导或模拟出与人类疾病相似的病理生理特征、临床表现或分子机制。其核心在于实现“模拟性”与“可控性”，以便在活体系统中研究疾病。

1.自发突变模型

原理：动物在自然繁殖过程中自发产生的遗传突变，恰好导致了与人类疾病相似的表型。最经典的例子是NOD小鼠，其自发产生自身免疫性糖尿病，是1型糖尿病的金标准模型。

应用场景：研究遗传性疾病的自然病史、探索复杂的多基因遗传互作（如自身免疫病、某些癌症）。

2.诱导型模型

原理：通过外部手段在健康动物身上诱导产生疾病状态。

化学诱导：如注射链脲佐菌素（STZ）破坏胰岛β细胞，建立1型/2型糖尿病模型；给予四氯化碳（CCl₄）建立肝纤维化模型。

手术诱导：如结扎冠状动脉建立心肌梗死模型；切除卵巢建立骨质疏松模型。

饮食诱导：长期高脂饮食喂养建立肥胖、代谢综合征及非酒精性脂肪肝模型。

应用场景：研究环境因素致病的机制、疾病急性期病理过程、以及药物干预的快速疗效评价。

3.移植模型

原理：将外源细胞或组织移植到受体动物体内。

肿瘤细胞系异种移植模型：将人类肿瘤细胞系接种到免疫缺陷小鼠（如裸鼠、NSG小鼠）体内，形成肿瘤。这是最常用的临床前抗癌药物筛选模型。

人源化肿瘤异种移植模型：将患者的新鲜肿瘤组织直接移植到免疫缺陷鼠体内，能更好地保留原发肿瘤的异质性和微环境，用于个体化药效研究和药敏测试。

免疫细胞重建模型：将人类免疫细胞或造血干细胞移植到免疫缺陷鼠体内，构建“人源化免疫系统小鼠”，用于研究人类免疫应答、自身免疫病、传染病和免疫肿瘤学。

应用场景：癌症研究与药物开发、免疫学研究、干细胞与再生医学研究。

4.基因工程模型

原理：利用转基因、基因敲除/敲入等基因编辑技术（如CRISPR/Cas9），直接修饰动物基因组以模拟疾病。

转基因过表达模型：随机插入外源基因（如致癌基因），导致其过度表达，例如阿尔茨海默病相关的APP/PS1转基因小鼠。

基因敲除/敲入模型：如前所述，精确破坏或修饰特定基因，模拟人类遗传病，如CFTR基因敲除鼠模拟囊性纤维化。

条件性/诱导性基因编辑模型：实现基因在特定时间、特定组织中的修饰，用于研究胚胎致死基因在成体的功能或构建更精准的器官特异性疾病模型（如肝癌、胰腺癌模型）。

应用场景

1.基础机制研究；

2.药物研发与评价；

3.新型疗法开发与测试；

4.转化医学与精准医疗；

5.环境与疾病互作研究

 6.再生与修复研究。